Les marais salants de Séné ont été aménagés entre 1723 et 1742 (Dufresne 1996). La carte de Cassini fournit une image assez grossière de l’état des lieux au XVIIIe siècle, mais souligne le caractère insulaire ou semi-insulaire de plusieurs presqu’île faisant actuellement partie ou bordant la réserve : Pen aval, Michotte, Mézantré, Brouel et Dolan. Elles sont alors isolées du reste de la commune par des étendues de prés-salés ou de zones inondables.
La carte d’état-major du XIXe siècle fournit des informations plus précises sur l’état des lieux. Des endigages réalisés en divers points de la commune, dont le périmètre actuel de la réserve, ont permis de réduire fortement l’étendue des zones inondables et connecté les îles au continent.
Comme dans le reste de l’ouest de la France, le déclin de l’activité salicole est noté à Séné à partir de 1850. À la fin du XIXe et au début du XXe siècle, les marais sont vendus à des agriculteurs et aux paludiers. Avant la guerre de 1914-1918, la saliculture paraît déjà en voie de disparition à Séné. Le dernier paludier cesse ses activités en 1951 (Dufresne 1996).
Au début des années 1960, plusieurs publications naturalistes mettent en évidence l’intérêt biologique des anciens marais salants de Séné, notamment pour la reproduction ou l’accueil des oiseaux d’eau migrateurs. L’idée d’une réserve naturelle est alors évoquée pour la première fois. En avril 1979, les dons recueillis par la SEPNB (Société pour l’Étude et la Protection de la Nature en Bretagne) lors de la marée noire de l’Amoco Cadiz, permettent l’achat des anciennes salines du Petit Falguérec et des prairies limitrophes, représentant une surface de 14ha. L’objectif de la création de cette réserve associative est d’une part de préserver les marais et leur avifaune, d’autre part d’y développer la sensibilisation du public à la préservation des zones humides. En 1979, l’intérêt de la végétation des prés-salés et des anciens marais salants est également mis en évidence, justifiant également des mesures de protection pour ce site.
En 1987, un projet de réhabilitation de la partie sud des marais de Séné est présenté par la SEPNB à différents partenaires. Les années suivantes, l’association procède à de nouvelles acquisitions et est soutenue par la commune pour demander au ministère chargé de l’environnement le classement des marais de Séné en Réserve naturelle.
De 1991 à 1996, de très nombreuses réunions vont jalonner les négociations et le parcours administratifs de la procédure de classement en réserve naturelle. Une série d’enquêtes publiques vont se succéder de 1993 à 1996.
Le 21 août 1996, le décret ministériel n°96-746 classe 410 ha en rive ouest de la rivière de Noyalo en Réserve Naturelle, dont la gestion est confiée en octobre 1997 à l’Amicale de Chasse de Séné, Bretagne Vivante-SEPNB et la commune de Séné. En 2002, un périmètre de protection de Réserve Naturelle est mis en place sur 120 ha, portant à 530 ha la superficie de l’espace protégé.
